圖片來(lái)自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.10.001。

2017年11月19日//---根據(jù)在2017年10月26日～30日舉辦的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）-美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）-歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）分子靶標(biāo)與癌癥治療會(huì)議（International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上提供的數(shù)據(jù)，在分析的40%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例中檢測(cè)到一種特定的基因變化允許癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)。這些數(shù)據(jù)提示著這種基因變化是在腫瘤進(jìn)化的晚期發(fā)生的。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月26日在線發(fā)表在Cell期刊上[1]，論文標(biāo)題為“Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution”。論文通信作者為英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的Charles Swanton博士和Nicholas McGranahan博士。

This study is being simultaneously published in Cell. Swanton實(shí)驗(yàn)室研究生Rachel Rosenthal說(shuō)，“癌癥的一種特征是癌細(xì)胞能夠逃避免疫系統(tǒng)破壞。通過(guò)與McGranahan博士一起，我們開(kāi)發(fā)出一種方法來(lái)分析我們是否在肺癌中觀察到一種潛在的免疫逃避機(jī)制---人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）位點(diǎn)的雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH），以及如果我們發(fā)現(xiàn)它發(fā)生的話，研究它的發(fā)生率和它如何可能影響腫瘤進(jìn)化。”

Rosenthal解釋道，HLA I類分子在癌細(xì)胞表面上的存在是被稱作CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞識(shí)別和破壞癌細(xì)胞所*的，并且人體的大部分細(xì)胞含有兩套編碼HLA I類分子的基因：一套基因遺傳自母親，另一套基因遺傳自父親。她說(shuō)，有時(shí)，基因變化能夠?qū)е乱惶谆騺G失；當(dāng)這種被稱作LOH的事件在HLA位點(diǎn)上發(fā)生時(shí)，它有潛力促進(jìn)免疫逃避。

Rosenthal補(bǔ)充道，“我們觀察到HLA LOH是一種高度頻繁發(fā)生的事件，而且是在肺瘤進(jìn)化晚期和在強(qiáng)大的選擇壓力下發(fā)生的。這些數(shù)據(jù)對(duì)我們理解這種腫瘤如何可能逃避免疫系統(tǒng)破壞和開(kāi)發(fā)靶向新抗原的免疫療法產(chǎn)生影響。”

這些研究人員開(kāi)發(fā)出一種被稱作LOHHLA的計(jì)算工具來(lái)分析來(lái)自肺癌樣品的下一代測(cè)序數(shù)據(jù)，并且確定在這些樣品中存在的HLA等位基因數(shù)量。

根據(jù)Rosenthal的說(shuō)法，鑒于HLA基因是人類基因組中的zui為多樣化的基因之一，其中的一些HLA基因亞型具有上千種等位基因，很少有HLA測(cè)序片段成功地與人類參考基因組相匹配。她說(shuō)，這意味著鑒定出雜合位點(diǎn)是不可能的，而這又是LOH分析所必需的。LOHHLA利用患者的已知HLA等位基因來(lái)檢測(cè)LOH，從而解決了使用人類參考基因組的問(wèn)題。

這些研究人員獲得90名登記參加TRACERx（tracking cancer evolution through therapy, 通過(guò)治療追蹤癌癥進(jìn)化）研究的NSCLC患者在治療前的腫瘤樣品，并利用LOHHLA分析了來(lái)自這些腫瘤樣品的下一代測(cè)序數(shù)據(jù)。他們?cè)?0%的患者中檢測(cè)到HLA LOH。在此之前，通過(guò)分析來(lái)自692名初治NSCLC患者的癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）下一代測(cè)序數(shù)據(jù)和之前公布的來(lái)自37種配對(duì)的原發(fā)性NSCLC/腦轉(zhuǎn)移瘤樣品的下一代測(cè)序數(shù)據(jù)，一種類似的HLA LOH發(fā)生率也被觀察到[2]。

進(jìn)一步分析表明HLA LOH與較高的亞克隆新抗原負(fù)荷（subclonal neoantigen burden）、APOBEC介導(dǎo)的突變、細(xì)胞溶解活性上調(diào)和PD-L1陽(yáng)性相關(guān)聯(lián)。Rosenthal說(shuō)，這突顯了免疫系統(tǒng)主動(dòng)地塑造腫瘤，并提出HLA LOH對(duì)通過(guò)免疫反應(yīng)施加的選擇壓力作出反應(yīng)。

她也解釋道，HLA LOH的亞克隆發(fā)生率，它們?cè)谀[瘤轉(zhuǎn)移位點(diǎn)上的富集和它們的平行發(fā)生都提示著HLA LOH是一種免疫逃避機(jī)制，是在NSCLC腫瘤進(jìn)化后期篩選出來(lái)的。

根據(jù)Rosenthal的說(shuō)法，這項(xiàng)研究的主要限制在于當(dāng)前僅考慮來(lái)自NSCLC患者的腫瘤。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1.Nicholas McGranahan, Rachel Rosenthal, Crispin T. Hiley et al. Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell, Published online:26 October 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.10.001

2.Priscilla K. Brastianos, Scott L. Carter, Sandro Santagata et al. Genomic Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution and Potential Therapeutic Targets. Cancer Discovery, doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0369