目前隨著基因測序技術以及CRISPR-Cas9等基因編輯技術的發展，越來越多的遺傳疾病的治療不再是“天方夜譚”。雖然各項技術的發展給與遺傳病的臨床治療莫大幫助，但MIT的研究人員并不止步于基于DNA編輯技術的基因療法。目前，來自MIT Tasuku Kitada教授的研究團隊開發出一種基于RNA的新型基因治療技術。其研究成果發表于近期的《Nature Chemical Biology》。

基于RNA環的新基因治療方法可允許RNA轉錄物的表達由人工植入的小分子藥物控制。這種RNA環可以使臨床醫生能夠對患者體內所產生治療性蛋白質的劑量進行調整。與基于RNA的基因療法相比，基于DNA的基因療法（通常的基因療法）很難在哺乳動物中難以實現。

新的DNA必須被納米顆粒或病毒載體運輸后才能被運送入細胞核，這可能導致植入的DNA產生免疫原性或轉運效率低下。但當新DNA進入細胞核，其便可控制整個靶基因的轉錄表達。而這些穩定表達情況在基于RNA的基因療法上很難維持。

一項新的研究表明，通過引入RNA環可使現有基于RNA的基因治療可能變得更加易于研究人員和臨床醫生控制。根據這項來自麻省理工學院的研究，編碼治療性蛋白質的RNA可以與編碼RNA結合蛋白的RNA轉錄物一同轉入靶細胞內，進而通過這些重新設計的RNA結合蛋白來調控小分子藥物的機體表達劑量。

Tasuku Kitada教授表示，“他們重新設計了小分子反應性RNA結合蛋白，用以控制RNA編碼遺傳環路中蛋白質的表達。他們目前已經證明，利用他們這項全新的RNA編輯環可以有效控制靶蛋白的表達持續時間以及表達水平”。

簡單點說，研究人員所設計的結合蛋白含有調控靶向蛋白表達的“ON and OFF”開關。通過這些開關可以十分方便的對蛋白表達進行控制。此外，ON和OFF開關的組合可以產生雙輸出開關，這樣可使能夠對兩種基因的表達進行選擇。這種開關可以讓醫生更準確地為個體患者提供量身定制的治療方案。

Jacob Becraft教授表示：“由于復制的動態特性，研究人員可以通過RNA環來調整不同蛋白質在不同時間的表達，所有這些蛋白的序列均來自同一的RNA鏈。從以往基因療法來看，目前的基因療法遇到了安全性問題，但隨著合成生物學的新進展，他們可以創造全新的“智能療法”，進而更有效地使導入基因與患者自身細胞反應，終提高就基因療法的療效和安全性”。

研究人員計劃此新型RNA療法來開發能夠選擇性地刺激免疫細胞攻擊腫瘤的RNA環，從而可以靶向那些已經轉移到目前藥物難以進入部位的腫瘤細胞。例如，先前研究證明很難以mRNA直接靶向腫瘤細胞，因為這項技術可能導致肺組織出現炎癥反應。但利用新型RNA環，研究人員可通過其遺傳環激活可*其他部位轉移瘤的T細胞，終殺滅所有腫瘤細胞。

研究人員表示，使用這些RNA環，醫生可以根據患者的反應情況調整劑量。在患者的免疫系統過度刺激的情況下，這些RNA環路還提供了一種快速關閉治療性蛋白質產生的方法，這可大大降低基因治療并發癥的出現。

在未來，研究人員希望開發更復雜的RNA環，使其既具有診斷功能又可以對疾病進行治療。

參考文獻：

Douglas Densmore, Tasuku Kitada, Ron Weiss. Small-molecule-based regulation of RNA-delivered circuits in mammalian cells

（轉化醫學網）