圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aao3859）

在題為“Germinal center antibody mutation trajectories are determined by rapid self/foreign discrimination”的這篇論文中，悉尼Garvan醫學研究所的科學家們發現，免疫系統中的一類“壞抗體”能夠為對抗入侵微生物提供至關重要的保護。

之所以被稱為“壞抗體”，是因為這類抗體會對機體自身組織產生反應，并可能會導致自身免疫性疾病。由于這個原因，人們一度認為它們長期處于不活躍的狀態。

然而這項新研究表明，當機體面臨其他抗體不能解決的疾病威脅時，這類“壞抗體”會經歷一個快速的“救贖”（redemption，從“壞”變“好”）過程。經過“救贖”的壞抗體不再對機體自身產生威脅，反而成了對抗疾病的強大武器，尤其是針對那些通過將自己偽裝成正常組織來躲避免疫系統攻擊的疾病。

“壞抗體”藏在沉默的B細胞中

彎曲桿菌（Campylobacter）、HIV等是讓免疫系統zui“頭疼”的目標，因為它們已經進化到幾乎和機體自身的分子一樣。為了了解免疫系統是如何識別這些“披著羊皮的狼”的，科學家們關注了血液中一支神秘的免疫細胞大軍。這支沉默的細胞jun隊包含了數百萬被稱為B細胞（這類細胞可產生對抗疾病的抗體）的免疫細胞。不過，不同于其他B細胞，這支B細胞jun隊對機體構成了威脅。因為，正是它們負責產生前文提到的“壞抗體”。也正是由于這個原因，它們長期處于沉默狀態（無效能狀態）。

這篇新論文的共同通訊作者Chris Goodnow教授在30年前就發現了這些沉默的細胞，并從那時起，一直致力于研究它們的功能。“我對這些細胞的zui大疑惑是，它們為何存在，并且數量如此之多？為什么機體要保留這些細胞，而不是*摧毀它們呢？”他說。

這項新成果似乎回答了這些問題。論文的*作者Deborah Burnett博士說：“我們發現，這些沉默的細胞確實有著非常重要的用途：為對抗入侵者提供武器。”

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3個微小的DNA改變讓抗體“由壞變好”

研究中，借助復雜的臨床前小鼠模型，科學家們發現，當遭遇與自體組成高度相似的入侵者時，這些沉默的細胞會產生抗體。zui重要的是，在這些細胞發動攻擊之前，它們產生的抗體會首先通過對其DNA序列的微小改變來實現“救贖”。這一“救贖”過程不僅會使得“壞抗體”不再攻擊“自己”（self），還會讓它們快速變成對抗外來入侵者的有力武器。

在測試的模型系統中，僅3個DNA變化就能讓抗體“由壞變好”。其中，*個改變阻止了抗體與“自己”的結合，另外2個改變增加了抗體特異性結合入侵者的能力。研究還發現，這些“變好”的抗體恰好匹配存在于外來分子上的、一個納米級的“酒窩”（dimple），但這個結構在自身分子上并不存在。

破解了困擾科學家們幾十年的謎題

這些發現似乎破解了困擾科學家們幾十年的一個謎題，即，免疫系統究竟是如何做到在攻擊“與機體自身分子幾乎*相同的入侵微生物”的同時，又不對機體自身發動攻擊的？

論文的共同通訊作者Daniel Christ教授說：“這項研究讓我們踏上了一段激動人心的旅程。我們不僅發現了一種新的免疫力，還準確確認了壞抗體是如何變好的。” 作者們希望，未來，研究人員不會再忽視這群沉默的B細胞。

“我們曾經認為，這些有害抗體是被丟棄的，就像垃圾桶中的‘壞蘋果’，沒有人知道這些‘壞抗體’也可以變好。新研究將從根本上改變人們對免疫系統如何保護機體的認識。而這種新的認識意味著，‘壞抗體’將成為開發HIV和其他疾病疫苗的、非常有價值的資源。” Goodnow教授總結道。

責編：風鈴

參考資料：

Bad antibodies made good: The immune system's secret weapon uncovered